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西那卡塞

 


名 称】西那卡塞
【贮 藏】 密闭
【包 装】 25mg*10s/盒。
【有 效 期】 36 月
【批准文号】 国药准字H20184099(原国药准字J20140122)
【生产企业】 大原药品工业株式会社(协和发酵麒麟(中国)制药有限公司)

【背景及概述】
继发性甲状旁腺功能亢进症(econdary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)常见的并发症之一。近年的研究发现,钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)是 SHPT 发病机制中的重要环节。拟钙剂是最早被报道的G-蛋白偶联受体的变构激活剂,它可以活化甲状旁腺和其它组织中的细胞外 CaSR,参与维持钙离子(Ca2+)的动态平衡。CaSR存在于甲状旁腺、肾脏和骨骼中,其作用主要是增强对血 Ca2+水平变化的感知并产生相应的反应,从而维持血中 Ca2+水平的相对稳定。高 Ca2+可以通过活化CaSR直接抑制甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的分泌和 1,25(OH)2D3的合成,通过减少PTH 的分泌间接减少1,25(OH)2D3的合成并刺激降钙素的分泌, 减少破骨细胞的形成和骨质吸收的反应,使血 Ca2+向骨内转移;减少肾皮质髓袢升支粗段和远曲小管对 Ca2+的重吸收,最终可使Ca2+水平恢复正常。
盐酸西那卡塞是目前唯一被美国 FDA批准用于人体的拟钙剂。其批准的临床适应证包括:治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进;无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。西那卡塞是被称为拟钙剂的新一类化合物中第一个药物,能激活甲状旁腺中的钙受体,从而降低甲状旁腺素的分泌。继发性甲状旁腺功能亢进的特点是甲状旁腺素浓度升高,后者与钙、磷代谢改变以及痛、 骨折和心血管原因死亡有关,西那卡塞能改变导致骨痛、骨折和心血管原因死亡的钙代谢和磷代谢,通过减少病人体内的甲状旁腺素分泌,降低血清钙、血清磷的浓度;副甲状腺癌能引起血清钙浓度显著升高,从而导致病人精神混乱、嗜睡 、 脱水、恶心、呕吐、便秘以及肾损害,该药治疗副甲状腺癌的作用相似,也是降低异常高的血清钙浓度。

【药品概况】
通用名称:西那卡塞
英文名称:Cinacalcet           
化学名:N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
Cas No:226256-56-0     
分子量:357.412
分子式:C22H22F3N
结构式:


 


【药理作用】
西那卡塞的主要药理作用是降低 Ca2+调定点,提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性,降低 PTH 水平,使血清 Ca2+浓度降低,从而产生一系列临床治疗作用。动物实验结果显示西那卡塞可以上调甲状旁腺 CaSR 和 VDR 的表达。人群研究也证实,在透析患者中,西那卡塞可以增强 Ca2+介导的抑制PTH 的作用。
1. 西那卡塞在动物模型和 CKD5 期透析患者中的作用
1)对血清 PTH、钙、磷的作用:正常大鼠中的研究发现,给予西那卡塞单剂口服可以降低大鼠血清 PTH,其最低值出现在服药后1~2h。血清 Ca2+浓度也呈剂量依赖性降低,最大降低幅度发生在1~4h 时。大样本数据显示,拟钙剂能够降低 5/6 肾切除肾衰竭大鼠的血清 PTH 和Ca2+浓度,还能够减少 PTH mRNA 的表达,从而可能导致 PTH 分泌的减少和甲状旁腺 CaSR 表达的上调。CaSR的表达增加可以进一步增强甲状旁腺对Ca2+和拟钙剂的敏感性。ESRD 维持性血液透析患者中,口服西那卡塞后的早期效应是 2~4h 内血清 PTH 迅速下降,随后肾脏病患者血清Ca2+在 4~8h 内下降。在人群 RCT 研究中,西那卡塞可以降低血液透析患者血清 PTH、Ca2+、磷和钙磷乘积水平。
2)对甲状旁腺的作用:给尿毒症大鼠服用拟钙剂可以防止由于肾衰竭导致的甲状旁腺增生,这一效应至少部分是通过上调细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子 p21 实现的。研究显示,在啮齿类尿毒症动物模型应用拟钙剂治疗可以逆转已发生的甲状旁腺增生,除了对血清 Ca2+、磷和 PTH 的影响外,西那卡塞可使透析患者增生的甲状旁腺(尤其是重量小500mg的腺体)体积缩小。因此西那卡塞具有骨化三醇类似物不具备的抑制甲状旁腺增生的作用。
3)对骨代谢的影响:应用拟钙剂治疗尿毒症大鼠可以减轻纤维囊性骨炎为的严重程度。西那卡塞可以减轻维持性血液透析患者纤维囊性骨炎的程度。但另一方面需要注意的是,由于 PTH 不足可能使骨转化速率增加,过度积极的应用西那卡塞使 PTH 降至指南推荐目标值以下会导致“低动力性骨病”的发生,而且这一治疗对骨代谢的远期影响尚无定论,仍需要进一步的研究来阐明拟钙剂治疗对透析患者骨密度和骨组织学的影响。
4)对血管钙化及生存率的影响:动物研究发现,与对照组相比,西那卡塞可以减轻尿毒症大鼠心脏和血管壁的钙化,延长存活时间。在有动脉硬化倾向、载脂蛋白 E 缺乏的大鼠模型中,西那卡塞(NPSR-568)可以延缓尿毒症导致的血管钙化和动脉硬化的发生。其机制可能与西那卡塞减少血管钙化的作用有关。在血液透析患者中进行的 ADVANCE 研究首次提供了证据证实西那卡塞为基础的SHPT治疗方案可在一定程度上降低血管钙化的程度, 尤其是降低冠脉钙化积分,减少瓣膜局部钙化。
2. 西那卡塞在 CKD 非透析患者中的作用
目前仅有少数研究观察了西那卡塞在CKD非透析患者中对矿物质代谢的影响。在 1 项包含404例CKD 非透析患者(75% 应用西那卡塞,25% 为安慰剂)的安慰剂对照研究中,西那卡塞组 PTH 下降 43%(安慰剂组-1.1%),血清 Ca2+下降 8.9%(安慰剂组+0.8%),血清磷升高 21%(安慰剂组0.8%),钙磷乘积升高 21%(安慰剂组升高17%)。研究还发现,应用西那卡塞治疗的 CKD 大鼠还存在血清 FGF-23 增加,骨含量减少,骨质吸收增加及类骨质表面减少的情况, 提示西那卡塞可能对这类大鼠模型的骨代谢产生有害作用。因此,在 CKD 非透析患者中是否适合应用西那卡塞尚需进一步的研究明确。

【合成路线】 
用3-三氟甲基氯苄(2)为起始原料,先与丙二酸二甲酯发生亲核取代得到2-(3-三氟甲基苄基)丙二酸二甲酯(3),再经过脱羧得3-(三氟甲基)苯丙酸甲酯(4),4经水解得到3-(三氟甲基)苯丙酸(5),然后成酰氯后与(R)-1-(1-萘基)乙胺反应得到N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-(三氟甲基)苯丙酰胺(7),再经NaBH4-BF3·OEt2还原、得到1,具体反应过程如下:


【药代动力学】
盐酸西那卡塞片 1 片(25mg)口服 2~6h 后血药浓度达峰值(Cmax)。药代动力学研究显示,盐酸西那卡塞吸收后血药浓度呈双相消除,消除半衰期为 30~40h。连续给药7 天血药浓度可达稳态,Cmax和药时曲线下面积(AUC)随给药剂量的增大而成比例地增加。其表观分布容积为1000L,93%~97% 与
血浆蛋白结合。盐酸西那卡塞经 CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2 等多种肝酶代谢;主要经肾脏排出,占给药剂量的 80%,约15%经粪便排出。
轻度、 中度及重度肾功能不全患者及血液透析或腹膜透析的 SHPT 患者在本药75mg给药时的药代动力学与肾功能正常者相同,因此认为肾功能不全的程度对本药的药代动力学无影响。透析对各剂量也均无显著影响。研究显示,血液透析患者非透析日与透析日之间的药代动力学参数无差异。给予血液透析和腹膜透析的慢性肾衰竭患者相同剂量的盐酸西那卡塞片后比较其药代动力学参数(Cmax、tmax 及 AUC),两组结果基本相同,证实不同透析方式对本药的药代动力学无影响。
中度及重度肝功能不全患者的AUC分别升高2.4倍和4.2倍,半衰期延长 33% 和 70%。因此对中度及高度肝功能障碍患者给予本药时,应充分监测血清 iPTH 或血清 Ca2+浓度,慎重给药。

【适应症】
1.治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进;
2.无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症
【规格】[6]
30mg;60mg;90mg。
【用法用量】
初始剂量为成人每日 1 次口服盐酸西那卡塞25mg ,整片吞服。之后在充分观察患者 PTH 及血清Ca2+浓度的基础上,将剂量适当调整至每日 1 次25 ~75mg 口服。如 PTH 仍未改善,可按每日 1 次100mg 的上限剂量口服。增量时,增量幅度不超过25mg ,增量间隔宜在 3 周以上。
【不良反应】
西那卡塞最常见的不良反应为恶心和呕吐,西那卡塞组恶心发生率为32%,高于普通药物组的3%;呕吐发生率为24%,也高于普通药物组的7%。其他不良反应还有:腹泻、肌痛、眩晕、高血压、无力、食欲减退、胸痛。本品过量可引起低钙血症,表现为感觉异常、肌痛、抽筋、手足抽搐和惊厥。
大量临床研究表明,西那卡塞在降低血清PTH水平的同时,并不增加血钙和血磷水平。维生素D类似物虽能抑制血清PTH,但却促进肠对钙、磷的吸收。
【注意事项】
1. 治疗期间需定期测定血清 PTH 水平:在初期给药阶段及剂量调整阶段,每月测定 2 次 PTH ,PTH基本稳定后,每月测定 1 次。血清 PTH 在给药开始1~2 周后达到稳定。因此为了判断药物的效果以及调整剂量,通过每月 2 次检测来评价是合适的。
2. 在应用西那卡塞治疗时,应在确定患者无血清 Ca2+降低(血清Ca2+在 9.0mg/dl 以上)后再开始应用,并持续监测血清Ca2+浓度。
3. 血清Ca2+低于 8.4mg/dl 时,需采取以下相应措施:如血清Ca2+浓度低于 8.4mg/dl,原则上不增加西那卡塞的给药剂量,并可根据临床情况减少用量;如血清Ca2+浓度低于7.5mg/dl,应立即停药。发生以上低钙血症时可考虑使用钙剂或维生素D 制剂提高血清Ca2+浓度,同时应每周测定 1 次以上血清Ca2+浓度,并行心电图检查,监测 Q-T 间期变化情况,直至血清Ca2+恢复至 8.4mg/dl 以上后才可考虑重新开始给药或增加给药剂量。重新开始给药时,给药剂量应从停药前剂量或更低剂量开始。
【禁忌】
对西那卡塞及其中成分过敏者禁用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女不推荐使用,如果使用,用药期间应停止哺乳
【儿童用药】
尚未评价。
【联合用药】
有临床研究表明西那卡塞和维生素D及其衍生物联合用于ESRD患者控制甲状旁腺功能亢进的有效率要高于单药的作用,西那卡塞联合低剂量的活化维生素D类药物治疗甲状旁腺功能亢进,成功的达到KDOQI指南所规定的血PTH水平和钙磷乘积,最终结果患者血PTH水平达标率为85%,而钙磷乘积的达标率为72%,两者都达标的为47%。因此西那卡塞联合低剂量的活化维生素D类药物能够更好的控制患者的钙磷代谢。

 


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